Из редакционной почты

Когда утихают страсти,
или "Нобелевка" по химии за 2012-й

Нобелевский комитет по химии в 2012 году принял решение о награждении Роберта Лефковитца из университета Дьюка в Северной Каролине и Брайна Кобилки из Стэнфордского университета в Калифорнии "за исследования рецепторов, сопряженных с G-белками". На английском G-белки сокращенно GPCR - G-protein-coupled receptors. Мало кто в нашем Институте знает о том вкладе в эти исследования, который сделал наш коллега, работавший с 1995 по 2001 год в группе малоуглового рассеяния нейтронов Лаборатории нейтронной физики имени И.М.Франка Объединенного института ядерных исследований, - Вадим Геннадьевич Черезов. Тем более что премия по химии нашим соотечественникам вручалась только один раз - в далеком 1956 году Николаю Николаевичу Семенову, а в ОИЯИ, если и интересуются, то скорей премией по физике. Активно в интернете обсуждается Нобелевская премия мира - действительно, некоторые решения Нобелевского комитета вызывают, мягко скажем, недоумение. Но это очевидно всем - мы живем в этом мире. Решения же Нобелевского комитета по физике, химии, физиологии и медицине ненаучной общественности неизвестны или известны просто как факт. Да и ученые, если и работают в этой области, имеют слабое представление о том, кто такие нобелевские лауреаты и за что они получили премию.

В.И.Горделий и В.Г.Черезов

Вадим Геннадьевич Черезов окончил в 1993 году Московский физико-технический институт, факультет физико-химической биологии и пришел в 1991 году студентом делать диплом, а потом и работать в ОИЯИ, в группу малоуглового рассеяния ЛНФ. В 1997 году он блестяще защитил диссертацию, посвященную исследованиям взаимодействий между липидными мембранами на коротких расстояниях. Научным руководителем его был В.И.Горделий, кстати сказать, имеющий на сегодняшний день две публикации в Nature - редкое (если не уникальное) явление для нашего Института. Тяжелые экономические условия (они и сейчас нелегкие) в научной сфере вынудили Вадима Геннадьевича (тогда молодого человека с семьей) отправиться в США, где он сначала сотрудничал с Мартином Кафри, а затем перебрался в институт Скрипса (The Scripps Research Institute), где и работает по настоящее время. Именно там и была выполнена работа, о которой пойдет речь дальше. Вадим Геннадьевич описывает это так:

"GPCR являются передатчиками сигналов внутрь клеток, позволяя клеткам органам и системам организма общаться друг с другом, а также получать информацию об окружающей среде. Существует около 800 различных GPCR, которые находятся в мембранах клеток человека и распознают широкий диапазон внеклеточных симулянтов, включающих ионы, гормоны, нейротрансмиттеры, пептиды и т.д. Примерами хорошо известных молекул, на которые реагируют рецепторы, являются адреналин, серотонин, дофамин, гистамин, кофеин, опиоиды, каннабиноиды, хемокины и многие другие. Рецепторы передают сигналы путем активирования ГТФ-связывающих белков (G-белков), которые в свою очередь запускают цепочки сложных внутриклеточных реакций, приводящих к определенным клеточным и физиологическим ответам.

Процессы, контролируемые GPCR, дают нам возможность видеть, ощущать запахи, реагировать на опасность, испытывать боль или чувствовать эйфорию, поддерживать кровяное давление и регулировать сердцебиение, т.е. все, что необходимо для функционирования организма. Иногда сигнальные процессы нарушаются, приводя к многочисленным и зачастую тяжелым заболеваниям. Многие заболевания, однако, возможно излечить, воздействуя на рецепторы лекарственными препаратами. На самом деле около половины всех современных лекарств нацелены на рецепторы, сопряженные с G-белками.

История исследований GPCR насчитывает более 100 лет. Рецептор, реагирующий на свет, - родопсин был, например, обнаружен и выделен в 1870 году немецким ученым Вильгельмом Кюне. Часть механизма внутриклеточных реакций тоже была известна, было ясно и то, что молекулы, возбуждающие клетки, не проникают внутрь клеток. Таким образом, было постулировано существование некоторой рецепторной субстанции, которая реагирует на внеклеточные молекулы и передает сигнал внутрь клеток. Поиском этой неуловимой рецепторной субстанции и занялся Роберт Лефковитц, используя адреналин (гормон, возбуждающий клетки) со встроенным радиоактивным изотопом йода. Эти исследования позволили определить, что адреналин связывается с некоторым белком на поверхности клетки, или рецептором. То, что сигнал внутри клетки передается путем активирования G-белков, было к этому времени уже обнаружено Родбеллом и Гиллманом (за что оба ученых получили Нобелевскую премию по медицине в 1994 году). Таким образом, белки, реагирующие на внеклеточные стимулы, были названы рецепторами, сопряженными с G-белками, и несколько таких рецепторов было идентифицировано". (http://postnauka.ru/faq/5510)

Итак, Черезов, начиная с 2006 года, работает в лаборатории Рэя Стивенса в Институте Скриппса в Ла Хойе. Рэй Стивенсон сотрудничал с Брайаном Кобилкой в определении структуры бета-адренорецептора. Усилия Брайна были сосредоточены в основном на стабилизации адренорецептора методами молекулярной инженерии, а Рэй Стивенсон вместе с коллегами из его лаборатории занимался кристаллизацией.

Работы в области молекулярной биологии являются на сегодняшний день "топовыми" не только в биологии, но и в области медицины, физиологии, да и науки в целом. Организация науки в США хотя и не безупречна, однако именно привлечение частных средств делает научные исследования не только востребованными, но и масштабными. К слову сказать, без должного финансирования ни о каких современных исследованиях и говорить не приходится. Ссылки на недостаток денег в бюджете чаще всего скрывают коррумпированность и низкую квалификацию "высокого" менеджмента. Но не об этом речь.

Научные исследования в области молекулярной биологии предполагают, прежде всего, синхротронные исследования кристаллов белков и расшифровку структуры. Для этого нужно выделить нужный белок, экспрессировать (наработать) и закристаллизовать. Легко сказать, да нелегко сделать. Это тяжелый, где-то и рутинный труд. Сотни и тысячи исследователей по всему миру, используя все средства биоинженерии, бьются над этими задачами. Успех приходит к тем, кто не только много работает, но и креативен и имеет широкий взгляд на проблему. Вадима всегда отличали эти качества. И именно такие качества принесли удачу В.Г.Черезову при исследовании мембранных белков, так называемых G-рецепторов. Вадиму Геннадьевичу удалось не только закристаллизовать, но и расшифровать структуру. Конечно, в этой работе активно участвовали и нынешний нобелевский лауреат Брайн Кобилка (медицинский факультет Стэнфордского университета), и Раймонд Стивенсон из института Скрипса, но именно В.Г.Черезову принадлежала ключевая роль в решении структуры G-белка высокого разрешения.

Вадиму уже через несколько месяцев удалось закристаллизовать модифицированный рецептор, используя специальный метод кристаллизации в липидной кубической фазе с использованием холестерина. Он не только хорошо знал этот метод, но и совершенствовал его в течение нескольких предыдущих лет. Полученная структура бета-адренорецептора была опубликована в журнале Science в 2007 году и названа одним из 10 научных достижений года. И, начиная с этого времени, структуры 15 различных GPCR были определены - в основном лабораториями Р.Стивенса и Б.Кобилки.

В данном случае в список лауреатов не были включены ни Вадим Геннадьевич, ни Раймонд Стивенсон. Таково решение Нобелевского комитета. Нобелевскими лауреатами не стали, например, Д.И.Менделеев (премию получил А.Муассан - но кто знает Муассана и кто не знает Менделеева?), Charles Herbert Best (получили John Macleod и Frederick Banting) за инсулин, и этот список можно продолжать и продолжать.

Но мы можем, по крайней мере, в прессе, отметить вклад нашего (увы, бывшего) сотрудника в результат, отмеченный общепризнанной наградой. Более детальную информацию по статьям можно посмотреть на сайте В.Г.Черезова http://cherezov.scripps.edu. В публикациях за 2007 год две основных публикации с Б.Кобилкой, в одной из них В.Черезов - первый автор, что в этих журналах (да и вообще западных журналах) принято для человека, внесшего самый существенный вклад в публикацию.

(1. Cherezov V, Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Kuhn P, Weis WI, Kobilka BK, Stevens RC (2007). "High Resolution Crystal Structure of an Engineered Human b2-Adrenergic G protein-Coupled Receptor". Science 318 (5854): 1258-65. DOI:10.1126/science.1150577).

2. Rosenbaum DM, Cherezov V, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Yao XJ, Weis WI, Stevens RC, Kobilka BK (2007). "GPCR engineering yields high-resolution structural insights into b2-adrenergic receptor function". Science 318 (5854): 1266-73. DOI:10.1126/science.1150609)

Благодаря титаническим усилиям Р.Лефковитца, Б.Кобилки, В.Черезова, Р.Стивенсона и других ученых открыто уникальное и разнообразное семейство рецепторов, которые контролируют все жизненно важные процессы в организме человека.

Вадим Геннадьевич еще достаточно молод, а его работы (в этом списке десятки публикаций в ведущих мировых журналах) действительно выдающиеся. Будем надеяться на новые работы и ждать новых научных результатов от выдающегося русского ученого.

Александр КУКЛИН, руководитель группы
малоуглового рассеяния нейтронов ЛНФ ОИЯИ